Las grandes posibilidades que ofrecen los métodos de análisis y de secuenciación de ADN han impulsado los estudios genéticos y han permitido trazar la historia de los grupos humanos con un alto grado de precisión. Durante los últimos años hemos asistido a un rosario impresionante de novedades relativas a la historia del linaje humano, tanto basadas en el registro fósil como en datos de ADN antiguo y actual. Además, también se han identificado zonas del genoma que han sido objeto de selección reciente, y se ha desbaratado la idea de que la especie humana dejó de evolucionar hace 50.000 años gracias a la tecnología. Al contrario, hay rasgos que se han seleccionado y extendido tras la expansión del neolítico, asociados al aprovechamiento de nuevos recursos alimenticios, y otros han experimentado también una intensa presión selectiva a cargo de otro tipo de factores, algunos seguramente de naturaleza cultural.
En 2010 Science publicó un artículo en el que se identificaba una variante del gen EPAS1 que ha sido objeto de intensa selección natural entre los habitantes del Tibet, gentes que viven por encima de los 4.000 metros de altura sobre el nivel del mar y que, a pesar de ello, toleran muy bien las condiciones de hipoxia propias de esa altura (40% del oxígeno que hay a nivel del mar). Ayer Nature publicó otro trabajo en el que se combinan elementos de la historia del linaje humano con otros relacionados con la adaptación reciente a condiciones ambientales muy especiales. Se informa en este último de que dicha variante fue introducida en el genoma de los tibetanos procedente de los denisovanos, una especie (o subespecie) humana arcaica, ya extinguida, pero que ha dejado su rastro genético en los melanesios y poblaciones humanas del sudeste asiático. Al parecer hay varios genes implicados en la adaptación de los tibetanos a la vida en altura, aunque la mayor parte de los estudios realizados hasta ahora han identificado EPAS1 -un factor de transcripción cuya actividad es inducida por la hipoxia- como el que presenta la señal más intensa de selección reciente en ese grupo humano.
Como ya he señalado, los tibetanos toleran muy bien la hipoxia. No sólo se desenvuelven a 4.000 m de altura con normalidad y desarrollan una actividad física normal e incluso intensa. Además, no sufren las altas tasas de mortalidad infantil y baja fecundidad que afecta a las mujeres que, procedentes de otros lugares, se adaptan a vivir en altura. También sufren de menor prevalencia del mal crónico de altura, por comparación no sólo con quienes se trasladan a vivir a zonas altas sino, incluso, con los habitantes del altiplano andino.
Un rasgo curioso de los tibetanos y que los diferencia del resto de seres humanos es que en condiciones de hipoxia no se eleva su concentración de glóbulos rojos (o hematocrito). Cualquiera de nosotros que se adapte a vivir por encima de los 2.000 o 2.500 m de altura experimentará una elevación de la concentración de hemoglobina en su sangre. Muchos deportistas de resistencia recurren a ese fenómeno para elevar su hematocrito. Y los habitantes de las zonas altas de los Andes, por ejemplo, tienen una concentración de glóbulos rojos muy superior a la de los americanos que viven a nivel del mar. Veamos este asunto con cierto detalle. Nuestra hemoglobina arterial está saturada de oxígeno en un 97%, aproximadamente, y la capacidad de oxígeno de nuestra sangres viene a ser del orden de 0’21 ml O2/ml sangre; o sea, que la sangre arterial contiene 0’205 ml O2/ml sangre. La sangre de un boliviano que vive a 4.000 m sobre el nivel del mar tiene una capacidad de 0’244 ml O2/ml sangre (debido a que tiene más hemoglobina que nosotros) y puede llegar a saturarse en un 92%; por lo tanto, puede llegar a tener 0’224 ml O2/ml sangre, más incluso que quienes viven a nivel del mar. Los tibetanos, finalmente, tienen menos hemoglobina en su sangre (capacidad de O2 de 0’192 ml O2/ml sangre), y como sólo está saturado un 89% del pigmento respiratorio, su concentración arterial de oxígeno es de 0’171 ml O2/ml sangre, claramente inferior a la de los anteriores.
La adaptación a la altura tiene características diferentes en otras especies de mamíferos. Los camélidos andinos, por ejemplo, no tienen más hemoglobina que sus parientes de otras zonas, pero a cambio tienen otras características: su hemoglobina tiene una mayor afinidad por el oxígeno, tienen una tasa ventilatoria superior (hacen pasar más aire por su superficie respiratoria por unidad de tiempo) y también tienen más mioglobina en los músculos, con lo que cuentan con un pequeño depósito interior de oxígeno adicional. Los tibetanos –como hemos visto- no tienen más hemoglobina, de hecho tiene menos, y también sabemos que su hemoglobina no tiene más afinidad por el O2 que los de zonas bajas. Probablemente tengan una mayor frecuencia respiratoria y capacidad pulmonar, aunque esa mayor capacidad no es suficiente como para permitir compensar la saturación arterial de oxígeno. Y desconozco si tienen más mioglobina en el músculo, aunque me extrañaría. En cualquier caso, lo que está claro es que la sangre que sale de los pulmones tiene una concentración de O2 significativamente menor que la de la sangre de los vecinos que viven mucho más abajo.
Como he señalado más arriba, según los autores del artículo publicado el pasado jueves en Nature, la variante de EPAS1 fue introducida en los tibetanos procedente de individuos humanos arcaicos (denisovanos, al parecer). Este último hallazgo es la principal novedad del trabajo, aunque las razones por las que una variante génica como esa pudiese haber sido útil para los humanos arcaicos no deja de ser un misterio. EPAS1 es un factor de transcripción y su papel no se limita a regular la transcripción de genes relacionados con la eritropoyesis (producción de eritrocitos); también está implicado en la angiogénesis (crecimiento de nuevos vasos sanguíneos) y quizás en otras funciones relacionadas con el sistema cardiovascular. Por ello, es difícil saber el modo en que esa variante benefició a los seres humanos arcaicos. Pero no sería extraño que confiriese una mayor capacidad física de algún tipo.
En el caso de los tibetanos, algunos indicios apuntan a que la clave de la adaptación puede radicar en determinadas características de sus vasos y del flujo sanguíneos. Esas características permitirían irrigar tanto los pulmones como el resto de órganos con mayor volumen de sangre, sin que ello suponga forzar el trabajo cardiaco. En ese mecanismo parece estar implicado el óxido nítrico (NO) y varias formas biológicamente activas de ese gas. De hecho, la concentración de esas sustancias en la sangre de los tibetanos es diez veces más alta que la de los individuos procedentes de tierras bajas. El NO promueve la relajación del músculo liso de las paredes de las arterias, vasodilatación y, como consecuencia de ello, mayor flujo sanguíneo. Así pues, estaría bien contar con estimaciones precisas de gasto cardiaco (volumen que impulsa el corazón por unidad de tiempo) y de los parámetros cuantitativos básicos de su sistema cardiovascular, pues bien podría ocurrir que parte de la adaptación radique en mayores gasto cardiaco, volumen de impulsión y densidad de capilares en los tejidos. De esa forma, el hecho de que la sangre que sale de los pulmones tenga una concentración de oxígeno inferior a la normal no representaría ninguna limitación, dado que podría incluso haber un volumen de sangre ligeramente superior en el organismo, y llegar esa sangre hasta puntos más próximos a su destino final (debido a un acortamiento de la vía final de difusión). En ese contexto, una adaptación que impide que la sangre se haga más viscosa (por llevar más eritrocitos) puede resultar esencial, pues quizás el riesgo de obstrucción de capilares aumentaría de forma desproporcionada, anulando las ventajas que se derivarían de disponer de más hemoglobina.
Para terminar, creo que merece la pena hacer una última reflexión relativa al modo en que se ha difundido el trabajo, tanto en medios convencionales como por parte de la misma Nature. Para empezar, el título del artículo (“La adaptación a la altura de los tibetanos causada por introgresión de ADN de tipo denisovano”) es muy atrevido, puesto que en ningún momento se ha establecido el mecanismo implicado ni que la relación sea causal. Es cierto, sí, que la variante tibetana de EPSA1 ha experimentado una fuerte selección en los últimos milenios, y parece evidente que esa selección tiene relación directa con la colonización, por parte de poblaciones humanas, de zonas hipóxicas, pero es muy probable que “la adaptación” haya requerido del ajuste de otros procesos no regulados por EPSA1. Y a partir del título en la publicación científica original, los medios generalistas han publicado titulares e interpretaciones del trabajo más atrevidos aún. Para muestra de éstos, un botón; El País, en el artículo que dedica a contar la historia de la introgresión, dice lo siguiente: “¿Cómo lograron los tibetanos ese atributo? Hoy tenemos la respuesta: robándole un gen a los denisovanos, la especie arcaica que campaba por esas alturas asiáticas antes de que los humanos modernos saliéramos de África” en el primer párrafo y “Todo ello es debido a su peculiar respuesta fisiológica a los bajos niveles de oxígeno, de la que el mayor responsable es el gen ‘EPAS1’ que han heredado de los denisovanos” en el último. Pues bien, ninguna de las dos afirmaciones me parece correcta.
Referencias:
Cynthia M Beall (2006) Andean, tibetan and ethiopian patterns of adaptation to high-altitude hypoxia. Integrative and Comparative Biology 46 (1): 18–24 doi:10.1093/icb/icj004.
Cynthia M Beall et al (2010): Natural selection on EPAS1 (HIF2α) associated with low hemoglobin concentration in Tibetan highlanders PNAS doi: 10.1073/pnas.1002443107
Abigail Bigham et al (2010): Identifying Signatures of Natural Selection in Tibetan and Andean Populations Using Dense Genome Scan Data PLoS Genet. 6, e1001116
S. C. Erzurum et al (2007): “Higher blood flow and circulating NO products offset high-altitude hypoxia among Tibetans” PNAS 104 (45):17593–17598 doi: 10.1073/pnas.0707462104
Emilia Huerta Sánchez et al (2014): “Altitude adaptation in Tibetans caused by introgression of Denisovan-like DNA” Nature doi:10.1038/nature13408
Estupendo artículo. Sobre todo por el marco fisiológico que le das al estudio genético y molecular.
Referente a la adaptación que produzca un mecanismo para que la sangre sea menos viscosa es completamente coherente con lo que se conoce sobre fisiología del ejercicio. En los deportistas de fondo que no utilizan medios para aumentar su hematocrito de forma artificial, sucede una hemodilución que se atribuye tanto a un mayor volumen de plasma como a una reducción de hematíes. El resultado es que el corazón hace menos trabajo para impulsar la sangre y es más eficiente en el reparto. Al mismo tiempo, el mayor volumen de plasma permite tamponar el CO2 en forma de bicarbonato y devolverlo a los pulmones, ello aumentaría ritmo respiratorio y el cociente respiratorio.
Referente a la mioglobina, habría que mirarlo. Este punto se escapa por ejemplo en la fisiología clásica del ejercicio cuando se habla de gasto energético. En ningún caso se cuenta con ella cuando se hace la descripción (por otra parte bastante absurda) de los pasos de gasto sustratos energéticos cuando se inicia un ejercicio.
Finalmente, el apunte sobre la regulación de la presión de los vasos por NO. Sería lógico imaginar que a menor presión atmosférica constante la regulación de la presión sanguínea debe tener otro equilibrio. Hay que permitir el flujo fácil sin provocar problemas de varicosidades o retorno deficiente.
En fin, realmente interesante más desde el punto de vista de la fisiología general que desde la cuestión particular del gen estudiado en cuestión.
saludos
Gracias, Juan
Yo casi no sé nada de fisiología del deporte. Y lo que he escrito aquí tiene como base, aparte de las referencias que he manejado, las ideas que transmito en clase y lo que me dicta el «sentido común» fisiológico. Tu comentario es absolutamente pertinente, pues incide, precisamente, en los aspectos que creo que son claves en esta cuestión. Y yo de eso casi no sé nada. Gracias.
Salud
Decir que no parece correcta, honestamente y sin segundas, creo que es pecar de excesivo comedimiento. La impresión que da, al menos a mí, es que en vez de divulgación científica lo que hacen directamente es sabotaje de la misma, reduciendo todo a una papilla infumable llena de prejuicios y estupideces y con un interés cada vez más descarado a la hora de promocionar determinados puntos de vista (que no hechos empíricos). No creo que esto sea casual, las políticas de empresa son siempre las políticas de empresa. Si en una gran cadena te tratan de determinada manera, no es un elemento anómalo autónomo que se ha saltado los controles de calidad, es que es precisamente el control de calidad lo que produce el trato. A fin de cuentas, en EEUU los responsables últimos del creacionismo y su expansión social (que no ha sido gratis y ha contado con generosas donaciones económicas, hablamos de cantidades de dinero comparables a proyectos científicos incluso de gran envergadura) tienen también mucho que decir en otros ámbitos de la economía, medios incluidos. No estoy diciendo por si es necesario aclararlo, que exista «una conspiración» ni chorradas por el estilo, pero sí que existe gente muy poderosa y con capacidad para actuar o influir que claramente apuesta por la estupidización masiva como forma de apuntalar determinadas estructuras sociales. El País siempre ha presumido de un prestigio que en mi opinión no ha tenido jamás, pero indudablemente puede hacer que cualquier artículo se lo firme un especialista en el tema. Y mejor dejarlo aquí.
hola,soy boliviano de los andes y sobre la información sobre los glóbulos rojos me parece que es errónea enrealidad poniendome ejemplo a mi,al ir al doctor en verdad mis glóbulos rojos son realmente bajos y no es algo fuera de lo comun en verdad.