La hormona tiroidea y su globulina, una peculiar pareja

Por Juan Ignacio Pérez, el 26 febrero, 2014. Categoría(s): General ✎ 6

La actividad de la hormona tiroidea T4 (o tiroxina) depende de forma muy intensa de la temperatura corporal, y ello tiene curiosas y muy notables implicaciones en asuntos tan diferentes como la respuesta fisiológica a la fiebre, los estados de torpor de mamíferos hibernantes y la adaptación de los aborígenes australianos a la vida en los calurosos desiertos. Pero vayamos por partes, y demos un breve repaso, en primer lugar, a las hormonas tiroideas.

Tiroxina
Tiroxina
Triyodotironina
Triyodotironina

Estas hormonas son los principales reguladores endocrinos del metabolismo. Las produce la glándula tiroides y son dos: tiroxina (T4) y triyodotironina (T3), aunque cabe considerar a la T4 como precursora de la T3, que es mucho más activa que la anterior.  Existe la creencia generalizada de que el carácter lipofílico de estas hormonas garantiza su fácil paso a través de la membrana plasmática al interior de las células, pero no es así. Por razones que no vienen al caso, requieren ser transportadas activamente; en la especie humana se conocen al menos diez transportadores de yodotironina. Las hormonas tiroideas actúan en prácticamente todas las células del organismo, aunque sus efectos son diferentes dependiendo del tipo celular sobre el que actúan. Los efectos más conocidos de estas hormonas son que elevan el ritmo y el gasto cardiaco, aumentan la frecuencia de ventilación pulmonar, elevan el metabolismo basal, potencian los efectos de las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), promueven el desarrollo encefálico, y aumentan el metabolismo de proteínas y carbohidratos.

La disponibilidad fisiológica de la hormona tiroidea está estrictamente regulada. La producción de T4 depende de la TSH (hormona estimuladora de la tiroides), cuya liberación de la adenohipófisis depende, a su vez, de otra hormona procedente del hipotálamo, la TRH (liberadora de la TSH, pues estimula la secreción de esta última).

Thyroid_system

No obstante, a los efectos de lo que aquí nos interesa, un elemento muy importante que interviene en la regulación de la actividad de la T4 es una proteína plasmática, la globulina fijadora de la tiroxina (TBG). La mayor parte (un 70%) de la tiroxina sanguínea se halla combinada con esa proteína y casi otro 30% se halla combinada con albúmina o prealbúmina fijadora de la tiroxina; esas proteínas actúan como almacén de la tiroxina y también cumplen una función tamponadora, sobre todo la TBG. Sólo una fracción mínima (entre el 0,3% y el 0,03%, dependiendo de la fuente) de la hormona se halla libre, pero es la fracción fisiológicamente activa. La TBG tiene una altísima afinidad por la tiroxina, lo que quiere decir que la hormona tiene una propensión muy fuerte a combinarse con su globulina.

Por otro lado, la temperatura es un modulador muy importante de la afinidad de esa asociación, de manera que cuando se eleva aquélla, la afinidad de la TBG por la tiroxina se reduce, lo que hace que aumente de forma significativa su concentración en forma libre y, por lo tanto, su disponibilidad fisiológica para actuar en los tejidos. Lo contrario ocurre, como es lógico, al descender la temperatura.

Marmota, un mamífero hibernante (Wikipedia)
Marmota, un mamífero hibernante (Wikipedia)

La modulación térmica de la afinidad de la globulina por la tiroxina tiene importante implicaciones, por ejemplo, para los mamíferos hibernantes. Como es sabido, esos mamíferos reducen su temperatura corporal muy por debajo de los valores fisiológicos normales, reduciendo así su metabolismo de forma intensa. Y el papel de esta modulación puede ser importante, porque al bajar la temperatura corporal de los 37 ºC normales hasta 7 ºC, por ejemplo,  la concentración de tiroxina libre en la sangre se reduce de 20 pM a 4 pM, y hay que tener en cuenta que la bajada de la temperatura corporal que experimentan los pequeños mamíferos hibernantes puede ser incluso mayor. Por lo tanto, en condiciones de hibernación, al efecto cinético directo que provoca el descenso térmico se suma el que provoca la reducción de la concentración de hormona tiroidea hasta la quinta parte de sus valores normales. Así pues, una parte importante del ahorro energético propio de la condición de hibernación tendría su origen en esa reducción de la actividad de las hormonas tiroideas.

Lo contrario ocurriría como consecuencia de un estado febril. Al pasar la temperatura de 37ºC a 39ºC, la concentración de tiroxina se eleva un 23%. Así pues, bajo esas condiciones también una parte importante de la elevación metabólica tendría su origen en la mayor concentración de tiroxina en sangre y de su consiguiente mayor actividad.

La relación entre la tiroxina combinada con TBG y la temperatura tiene también implicaciones adaptativas para un grupo especial de seres humanos, los aborígenes australianos. Alrededor de un 40% de éstos presentan una variante de la TBG que se diferencia de la normal por presentar dos mutaciones que se hallan relacionadas. La primera consiste en la sustitución de una alanina por una treonina en la posición 191 (Ala191Thr). Esa sustitución hace que la elevación de un 23% en la concentración de tiroxina libre que ocurre en la globulina normal cuando la temperatura sanguínea se eleva de 37ºC a 39ºC, se vea limitada en esta variante a un 10% nada más.

La segunda mutación consiste en la sustitución de una leucina por una fenilalanina en la posición 283 (Leu283Phe). Esta segunda mutación ocurre también en otras poblaciones humanas, aunque por sí sola no tiene ninguna consecuencia funcional. Pero cuando ocurren las dos mutaciones simultáneamente, como en ese 40% de aborígenes australianos, se produce una interacción muy ventajosa, como consecuencia de la cual, el funcionamiento de la TBG mutada a temperatura fisiológica normal se asemeja notablemente al de la TBG nativa. Esa segunda mutación es, por lo tanto, protectora, ya que sin ella la concentración de T4 libre a una temperatura de 37ºC sería muy inferior a la normal, con las consiguientes consecuencias negativas para el metabolismo de los nativos portadores de la globulina mutada.

Mujeres aborígenes australianas (Foto: David Dare Parker, Australian Geographic)
Mujeres aborígenes australianas (Foto: David Dare Parker, Australian Geographic)

Así pues, esa doble mutación proporciona a los aborígenes australianos una TBG que mantiene sus propiedades como proteína de almacenamiento y transporte de T4, a la vez que permite mitigar el efecto de una elevación de la temperatura corporal sobre el metabolismo. Y la razón por la que esas mutaciones se han preservado en casi la mitad de los aborígenes australianos es, muy probablemente, que les permite limitar el aumento de la temperatura corporal y sus efectos sobre el metabolismo en unas condiciones en que la combinación de altas temperaturas ambientales (propias del desierto australiano) y estados febriles pueden llegar tener consecuencias fatales. La protección que ofrece esa doble mutación es especialmente ventajosa en edades tempranas, tanto por la mayor incidencia de enfermedades infecciosas en los niños, como por las mayores dificultades para controlar los picos de temperatura en los estados febriles a esas edades.

Para terminar, quiero señalar que la TBG no es la única proteína cuya afinidad se ve afectada por la temperatura. Ocurre algo similar, aunque en mayor medida, con la CBG, la globulina fijadora de corticoesteroides. Ambas proteínas pertenecen a la familia de las sertinas. Por lo tanto, si bien los niveles de estas hormonas a largo plazo están bajo el control de reguladores centrales, su disponibilidad fisiológica está determinada por las globulinas fijadoras, y sus cambios a corto plazo están muy condicionados por las características de esa unión. Estos son aspectos del funcionamiento de esos sistemas hormonales de gran importancia aunque, curiosamente, muy poco conocidos aún.

 

Fuente: Xiaoqiang Qi, Wee Lee Chan, Randy J. Read, Aiwu Zhou and Robin W. Carrell  (2014): “Temperature-responsive release of thyroxine and its environmental adaptation in Australians” Proc. R. Soc. B 2014 281: 20132747.



6 Comentarios

  1. Entonce si hago actividad física o estamos en verano el aumento de temperatura corporal me obliga a cambiar la dosis de levotiroxina? Soy hipotiroideo.

  2. Buenísima información. Me sirvió para comprender sobre la T4, la T3 y la conexión con la Globulina fijadora de hormonas tiroideas. Ojalá los médicos explicaran así lo que ocurre con los reguladores hormonales de nuestros cuerpos. Mil gracias por sacarme de la ignorancia.

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Por Juan Ignacio Pérez, publicado el 26 febrero, 2014
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